「直观明了」用图解释阿尔兹海默病的发病机制

阿尔兹海默病（Alzheimer’s disease, AD）是一种发生于老年和老年前期的中枢神经系统退行性疾病。表现为记忆力和认知功能持续恶化，日常生活能力进行性减退，可伴有各种精神症状和行为障碍。其病因和发病机制仍不明确。今天，小编特别收集并编译了关于阿尔兹海默病的发病机制的一些文章中研究的要点，希望能够为诸位读者带来一些帮助和启发。

β-淀粉样蛋白(Aβ)是一种在阿尔兹海默病人大脑中“老年斑”中发现的一种基本组分。正常情况下，Aβ的生成和清除处于平衡状态，因此不会产生多余的Aβ。在病理状态下，脑部Aβ的清除障碍引起脑内Aβ沉积，引起一系列的神经细胞毒性反应，造成神经细胞的死亡（图1），诱发阿尔兹海默病。

图1 Aβ的形成及其细胞毒性[1]

因此，阻止Aβ的产生和聚合，增加Aβ的降解，及促进Aβ从血脑屏障到血液的清除过程是科学家们提出的治疗阿尔兹海默病的一种策略。

微管是神经细胞的“骨架”结构，Tau蛋白是这一骨架结构的“铆钉”。正常情况下Tau蛋白处于低的磷酸化水平，有利于保证微管结构的稳定和成束地组装它们(图2）。

图2 Tau蛋白和微管结构[2]

而阿尔兹海默病患者脑的Tau蛋白则异常过度磷酸化（超磷酸化），导致Tau蛋白从微管上分离（图）。

图3 Tau蛋白超磷酸化使其从微管上分离[2]

进一步地，缺失Tau蛋白的微管结构稳定性丧失，最终失去稳定的微管结构（图4）。

图4 Tau超磷酸化使微管稳定结构破坏

同时，解离下来的Tau蛋白在细胞内集聚，扰乱神经元功能，最终引起细胞毒性和神经纤维缠结（NFT）造成细胞死亡（图5）。

图5 分离后的Tau蛋白在细胞内集聚引起细胞毒性[3]

Tau蛋白靶向药物，特别是Tau聚集和磷酸化的抑制剂对阿尔兹海默病潜在的治疗作用越来越受到研究人员们的关注。

此外，在阿尔兹海默病的发病机制中，神经血管功能障碍致病也引起越来越多的注意。Axel Montagne等发现，随着年龄的增长海马体（CA1区和齿状回区域）的血脑屏障（BBB）被破坏（通透性增加，图6）。

图6 海马体及其亚区皮层血脑屏障通透性增加[3]

海马体萎缩是阿尔兹海默病最早期的萎缩结构区域，也是早期疾病诊断的可靠标志物。Axel Montagne等也发现在阿尔兹海默病早期的轻度认知障碍（MCI）阶段也能看到海马体结构的血脑屏障的明显破坏（图7）。

图7 轻度认知障碍中海马体结构血脑屏障破坏[3]

血脑屏障破坏，导致神经毒性蛋白在脑内渗透，同时在轻度认知障碍中，葡萄糖摄取也明显减少（图8），这些会引起异常脑部血管的生成。

图8 轻度认知障碍中脑部葡萄糖摄取降低[4]

血脑屏障功能障碍和葡萄糖摄取减少后，微血管损伤作为“第二次损伤打击”，导致神经元损伤和大脑内Aβ积累。

另外，还有其他一些关于阿尔兹海默病的病理机制学说，例如：氧化应激所导致的神经炎性反应等。虽然目前阿尔兹海默病的病因还未能真正明确，但我们相信随着各项新的技术逐渐融入到疾病的临床应用和研究中，关于阿尔兹海默病病因的“玄机”终究会被破解。

脑医生(Dr.Brain)简介

铱硙医疗开发的国内首个中枢神经系统疾病人工智能诊断平台“脑医生”，基于公司自行搭建的全年龄段中国人群全脑影像大样本数据库，利用云计算及深度学习算法，精准评估脑结构变化（数据精确到0.01%），为疾病的诊断筛查提供精确的依据。该平台广泛应用于轻度认知障碍、阿尔兹海默症、脑卒中、帕金森、自闭症等中枢神经系统疾病的智能诊断，实现国内准确率最高的AI辅助诊断方案。针对医生端，平台提供脑影像结构指标定量分析报告，针对患者端，平台提供中枢神经系统疾病多病种风险评估报告，对阿尔兹海默症的诊断准确率达95%以上，具有极高的可靠性，目前脑医生平台已获得了超过20多项的国内外发明专利。

参考文献

1. Sakono M, Zako T. Amyloid oligomers: formation and toxicity of Abeta oligomers. FEBS J. 2010;277(6):1348-1358.

2. Arendt T, Stieler JT, Holzer M. Tau and tauopathies. Brain Res Bull. 2016;126(Pt 3):238-292.

3. Montagne A, Barnes SR, Sweeney MD, et al. Blood-brain barrier breakdown in the aging human hippocampus. Neuron. 2015;85(2):296-302.

4. Ossenkoppele R, Tolboom N, Foster-Dingley JC, et al. Longitudinal imaging of Alzheimer pathology using [11C]PIB, [18F]FDDNP and [18F]FDG PET. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2012;39(6):990-1000.

来源：DrBrain脑医生